Il monitoraggio post marketing dei farmaci biologici deve essere molto accurato, soprattutto quando viene autorizzata la commercializzazione di una molecola capostipite di una nuova classe di farmaci. Questo consiglio viene da una ricerca condotta da un gruppo di farmacologi olandesi di Utrecht che ha analizzato le azioni regolatorie di FDA ed EMEA sulla sicurezza dei farmaci biologici introdotti in commercio dal 1995 al 2008. In questo periodo sono state concesse le autorizzazioni per 174 molecole che comprendono anticorpi, citochine, enzimi, fattori di crescita, ormoni, interferoni e recettori. In 82 casi gli enti regolatori hanno dovuto adottare, negli anni seguenti alla commercializzazione, un’azione regolatoria: in tre quarti dei casi si trattava di una "dear doctor letter" rivolta agli operatori sanitari nella quale si segnalava la comparsa di effetti avversi imprevisti; in un caso su quattro, l’FDA ha imposto all’azienda di inserire un “black box warning” nel foglio illustrativo del medicinale per sottolineare l’importanza dell’effetto avverso.

Se si considera il periodo di tempo trascorso tra immissione sul mercato e azione regolatoria si osserva che la probabilità di avere un’azione regolatoria era del 14% dopo tre anni e del 29% dopo dieci anni; inoltre la probabilità era molto maggiore per i biologici innovativi rispetto a quelli di una classe già approvata (hazard ratio 3,7).

Nella gran parte dei casi i problemi di sicurezza del farmaco erano legati ai suoi effetti immunomodulatori e, in particolare, al rischio di infezione, ma anche di tumori, di reazioni locali e di disturbi immunitari.

L’uso dei farmaci biologici deve essere controllato per rilevare prontamente eventuali effetti avversi. Per tale motivo molte di queste molecole possono essere somministrate solo all’interno di protocolli prestabiliti o di centri di riferimento.

Da parte delle autorità regolatorie deve esserci il massimo impegno soprattutto nel momento in cui si decide l’autorizzazione all’immissione in commercio di molecole di una nuova classe di farmaci.

Giezen T, Mantel-Teeuwisse, et al. Safety-regulatory actions for biologicals approved in the United States and the European Union. JAMA 2008;300:1887-96.

Dopo il natalizumab (vedi ReA online n. 30, 3 settembre 2008) anche l’efalizumab (Raptiva^®) sembra associarsi alla comparsa di leucoencefalopatia multifocale progressiva.

A settembre, nell’ambito della farmacosorveglianza post marketing, è stato infatti segnalato all’AIFA un caso della rara malattia neurologica in un paziente di 70 anni con psoriasi trattato per quattro anni con l’anticorpo monoclonale umanizzato. La conferma diagnostica della malattia, causata da un poliomavirus, il virus JC, è venuta proprio dall’identificazione del DNA virale nel liquor cerebrospinale del paziente. L’uomo è deceduto dopo due mesi dalla comparsa dei sintomi neurologici.

In un secondo caso si sospetta la comparsa di una leucoencefalopatia multifocale progressiva, ma non si è avuta ancora la certezza diagnostica.

La reazione avversa del farmaco è legata al suo effetto immunosoppressore: il virus JC è presente, infatti, in forma latente nell’80% dei soggetti adulti sani e si attiva solo in caso di immunodepressione.

Il farmaco va prescritto all’interno di protocolli (Progetto Psocare) e secondo le indicazioni: pazienti con psoriasi cronica a placche da moderata a grave, che non rispondono o per i quali vi è una controindicazione, o che sono intolleranti ad altre terapie sistemiche che includono ciclosporina, metotrexato e PUVA.

Il paziente in terapia con efalizumab deve essere controllato periodicamente rispetto all’insorgenza di sintomi neurologici (in particolare disturbi cognitivi, disturbi visivi, emiparesi, alterazioni dello stato mentale o modifiche comportamentali) e i familiari devono essere informati sull’importanza di segnalarli.

Qualora si manifestino sintomi neurologici riconducibili a una leucoencefalopatia multifocale progressiva la terapia va interrotta e il paziente va sottoposto a specifici esami quali risonanza magnetica con mezzo di contrasto ed esame del liquor per la ricerca del DNA del virus JC.

La Nota informativa importante dell’AIFA

L’ormai annosa questione della sicurezza cardiovascolare degli antidiabetici orali (vedi ReA online n. 8, 28 maggio 2007) ha un nuovo dato da inserire a favore dell’uso della metformina e a sfavore del rosiglitazone.

Per cercare di chiarire il rapporto tra gli antidiabetici orali (sulfoniluree di seconda generazione, biguanidi, tiazolidinedioni e meglitinidi) e la morbilità e mortalità cardiovascolare, negli Stati Uniti è stata condotta una revisione sistematica con relativa metanalisi che ha analizzato 40 studi di confronto tra i vari antidiabetici tra loro o rispetto al placebo.

Mentre la maggior parte dei farmaci indagati non modificava né in senso positivo né in senso negativo il rischio cardiovascolare, sono emersi dati importanti su metformina e rosiglitazone. La metformina si associava, infatti, a una riduzione della mortalità cardiovascolare (odds ratio 0,74, limiti di confidenza al 95% da 0,62 a 0,89 rispetto a placebo e agli altri antidiabetici orali), mentre il rosiglitazone si associava a un aumento della mortalità e della morbilità cardiovasolare (odds ratio 1,68, limiti di confidenza al 95% da 0,92 a 3,06) ma questo dato non raggiungeva la significatività statistica probabilmente a causa del numero troppo piccolo di eventi studiati.

La scelta dell’antidiabetico orale da usare deve sempre considerare il rischio cardiovascolare di partenza del soggetto. Qualora il rischio sia alto è meglio usare la metformina e non prescrivere il rosiglitazone.

E’ comunque importante attendere la conclusione di studi più ampi per confermare il rischio cardiovascolare legato al rosiglitazone.

Selvin E, Bolen S, et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications. Arch Intern Med 2008;168:2070-80.