«Progetto ECCE»

In questo numero:
Le ultime novità dall'EMEA
Rischio di emorragia gastrointestinale con gli antidepressivi SSRI
L'importanza delle segnalazioni dei pazienti

Nel mese di luglio sono state pubblicate 5 Note informative importanti rivolte ai medici e nate dalle attività di sorveglianza a livello europeo. Di ciascuna si forniscono gli elementi essenziali e i consigli di pratica clinica.

1. Deferasirox – E’ stato aggiornato il profilo di sicurezza del deferasirox, indicato per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a emotrasfusioni frequenti o nelle condizioni in cui la terapia con deferoxamina sia controindicata o inadeguata. Sono emersi tre possibili effetti avversi del farmaco relativi a fegato, tratto gastroenterico superiore e rene. Fegato: sono stati segnalati casi di insufficienza epatica, alcuni a esito fatale, in soggetti trattati con deferasirox. In tutti i casi c’era una malattia epatica preesistente. Tratto gastroenterico superiore: sono stati segnalati casi di ulcera peptica e di emorragia, anche in età pediatrica, oltre a sette casi di esofagite. Rene: sono stati segnalati casi di tubulopatia renale (sindrome di Fanconi). Le modifiche al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) saranno implementate dopo la decisione della Commissione europea.
In pratica
Occorre controllare transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina prima dell’inizio del trattamento, ogni due settimane durante il primo mese e poi mensilmente; interrompere il trattamento in caso di aumento persistente e progressivo delle transaminasi; prestare attenzione all’insorgenza di segni e sintomi di ulcerazione ed emorragia gastrointestinale e in caso di sintomi agire di conseguenza; in caso di sofferenza renale tubulare ridurre la dose o interrompere il trattamento.

2. Rimonabant – Ci sono nuove raccomandazioni che dovranno essere aggiunte nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto. In particolare i pazienti in terapia con rimonabant devono essere seguiti attivamente per individuare segni e sintomi di disturbi psichiatrici. Il farmaco, usato nell’obesità o nel sovrappeso con fattori di rischio quali ad es. diabete di tipo 2 o dislipidemia in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico, aveva già tra le controindicazioni la depressione maggiore o un trattamento antidepressivo in corso. Ora i dati successivi alla commercializzazione confermano il legame tra Rimonabant e sintomi depressivi compresi gli eventi correlabili al rischio suicidario e l’aggressività. Oltre la metà dei pazienti che hanno sviluppato tali reazioni sembrano averle avute entro un mese dall’inizio del trattamento e circa l’80% nei primi tre mesi.
In pratica
Occorre monitorare i pazienti in terapia con rimonabant per segni e sintomi di disturbi psichiatrici, speciedepressivi, interrompendo il trattamento qualora vengaeffettuata una diagnosi di depressione.

3. Bevacizumab e sunitinib malato – L’associazione tra bevacizumab e sunitinib in caso di carcinoma renale metastatico non va impiegata e non c’è nessuna condizione patologica in cui sia autorizzata. L’allerta viene da cinque casi di anemia emolitica microangiopatica (MAHA) osservati in uno studio di fase I in soggetti con cancro del rene trattati con l’associazione a dosaggi crescenti di sunitinib (fino a 50 mg una volta al giorno). Due dei cinque casi erano gravi. La sospensione della terapia ha comunque consentito un ritorno dei parametri alterati alla norma nell’arco di tre settimane.
In pratica
L’uso combinato di Avastin e sunitinib malato non è autorizzato in nessuna condizione patologica.

4. Lenalidomide – In maniera analoga alla talidomide, la lenalidomide, usata per il trattamento del mieloma multiplo in soggetti che abbiano ricevuto almeno un’altra terapia, è teratogena. I dati giungono da studi preclinici sulla scimmia, nei quali è stata riscontrata l’insorgenza di malformazioni nel feto di scimmie trattate con il farmaco. Ciò fa prevedere che la lenalidomide abbia lo stesso effetto nell’uomo. Già prima di questi risultati era segnalata la potenziale teratogenicità del farmaco, per cui era stato posto in atto un Piano di prevenzione della gravidanza per le donne in terapia.
In pratica
Le donne potenzialmente fertili devono usare un metodo contraccettivo efficace per almeno quattro settimane prima dell’inizio della terapia, durante tutto il trattamento e fino a 4 settimane dopo la sua sospensione. Prima di iniziare la terapia occorre anche eseguire un test di gravidanza, ripetendolo mensilmente durante il trattamento e fino a 4 settimane dopo la sospensione.

5. Adalimumab – L’uso dell'anti TNF alfa, indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, del morbo di Crohn e della psoriasi, può associarsi alla comparsa di linfoma epatosplenico a cellule T. Sono stati infatti segnalati tre casi di questa forma rara e grave di linfoma. In due dei tre casi i pazienti erano in terapia anche con azatioprina o 6-mercaptopurina per il trattamento di una malattia infiammatoria cronica intestinale. Verrà pertanto aggiunta una nuova avvertenza al riguardo nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
In pratica
Nei soggetti in terapia con adalimumab occorre porre attenzione agli eventuali sintomi di linfoma (febbre, sudorazione notturna, calo ponderale), valutando nel caso lo striscio ematico che consente di porre una diagnosi tipologica.

L’uso concomitante degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e di farmaci antinfiammatori non steroidei o di antiaggreganti può aumentare il rischio di emorragia del tratto gastrointestinale superiore. Che gli SSRI siano coinvolti in episodi di sanguinamento gastrico è noto dall’inizio degli anni novanta ma poco si sa sulla frequenza di tale evenienza, su quali siano i pazienti più a rischio e su quale efficacia abbiano in questo caso i farmaci gastroprotettori.

Una risposta, pur parziale, a questi dubbi viene da uno studio caso-controllo condotto da alcuni epidemiologi della Agenzia spagnola del farmaco sui dati contenuti nel database di medicina generale del Regno Unito. Sono stati identificati 1.321 casi di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore e 10.000 controlli analoghi per età, sesso e data di nascita.

E’ così emerso che l’uso di un SSRI era significativamente maggiore nei casi rispetto ai controlli (5,3% nei casi, 3,0% nei controlli) con un odds ratio di 1,6 (limiti di confidenza al 95% da 1,2 a 2,1). Tale rischio triplicava se i soggetti avevano fatto anche uso concomitante di un FANS (odds ratio 4,8, limiti di confidenza al 95% da 2,8 a 8,3) e arrivava a un valore massimo se questi farmaci erano stati usati senza una gastroprotezione (odds ratio 9,1, limiti di confidenza al 95% da 4,8 a 17,3).

La spiegazione dell’effetto negativo degli SSRI starebbe nella loro azione sulle piastrine: la deplezione di serotonina a livello piastrinico faciliterebbe infatti le emorragie.

Quando si imposta una terapia antidepressiva con un SSRI occorre tenere presente il rischio di emorragia gastroenterica. In particolare sarebbe bene evitare l’uso concomitante di SSRI e antinfiammatori non steroidei o quanto meno associare una adeguata gastroprotezione.

de Abajo, Garcia-Rodriguez L. Risk of upper gastrointestinal tract bleeding associated with selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine therapy. Arch Gen Psychiatry 2008;65:795-803.

Le segnalazioni di reazioni avverse direttamente da parte dei pazienti possono arricchire la farmacovigilanza, aggiungendo informazioni che altrimenti andrebbero perse.

Su questo tema è appena stato pubblicato dalla rivista Prescrire un articolo che focalizza l’attenzione sull’importanza del ruolo attivo del paziente. A partire dalla fine degli anni novanta diversi Paesi hanno autorizzato la segnalazione da parte dei pazienti e non solo quindi da parte degli operatori sanitari. Capofila è stata la Svezia, addirittura negli anni settanta, seguita dagli altri paesi scandinavi, dall’Australia, dal Canada, dagli Stati Uniti e dal Regno Unito.

In Italia c’è questa possibilità. Basta entrare nel sito dell’AIFA e scaricare il Modello di scheda di segnalazione per i cittadini, ciò che manca è la cultura della segnalazione. Pochi cittadini sanno che possono contribuire al sistema della segnalazione spontanea: una volta compilata la scheda, essa deve essere consegnata al Responsabile di farmacovigilanza della struttura di appartenenza del paziente stesso (i relativi recapiti possono essere trovati all'interno del sito dell'AIFA nella sezione dedicata alla Farmacovigilanza). In totale nel 2007 sono giunte alla Rete nazionale di farmacovigilanza 50 segnalazioni da parte dei pazienti su un totale di 9.742 segnalazioni. Un dato questo molto inferiore a quello degli Stati Uniti, in cui circa il 15% di tutte le segnalazioni arriva dai cittadini.

Le analisi condotte sulle segnalazioni dei pazienti dimostrano che molte volte il paziente segnala reazioni che altrimenti non sarebbero state riconosciute e soprattutto che c’è una diversa prospettiva per cui viene posta in primo piano la qualità di vita, sovente trascurata dagli operatori sanitari. Studi condotti in Gran Bretagna e in Belgio sottolineano inoltre che i pazienti, se richiesti, segnalano gli effetti avversi più degli operatori sanitari. Resta un problema di linguaggio, perché le segnalazioni dei pazienti sono difficilmente riconducibili ai termini medici e occorre quindi uno sforzo di “traduzione” che a volte è molto difficile.

Anche il sistema di farmacovigilanza italiano è ormai maturo per coinvolgere direttamente i cittadini. La presenza della scheda di segnalazione nel sito internet dell’AIFA dimostra come questo canale sia già stato attivato. L’obiettivo è ora diffondere queste informazioni in modo da non perdere segnalazioni che in altri Paesi si sono dimostrate molto preziose.

Il ruolo degli operatori sanitari nel sensibilizzare il paziente al riguardo è fondamentale, invitandolo a segnalare possibili reazioni avverse che si verificano nel corso della terapia.