N. 24 - 8 May 2008
8 May 2008
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numero 24 8 May 2008 |
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n. 24 - 8 maggio 2008 SPECIALE EPARINE In questo numero: 1 Eparine: la situazione in Italia L’AIFA ha imposto il ritiro dal mercato di un certo numero di lotti di eparine dopo la comunicazione proveniente da Stati Uniti e Germania di contaminazione con condroitinsolfato ipersolfatato. Come noto l’eparina, per la sua attività anticoagulante, è indicata per la prevenzione e il trattamento della trombosi venosa profonda e delle sue complicanze. Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration (FDA), ha segnalato nelle scorse settimane numerosi casi di gravi reazioni avverse di tipo anafilattico, con decessi, correlati alla somministrazione endovenosa di eparina sodica. Le reazioni avverse sospette includevano reazioni di ipersensibilità come shock anafilattico o ipotensione (vedi articolo successivo). Tali reazioni sembrano essere dovute alla presenza di un contaminante contenuto nell’eparina di provenienza cinese. Anche se il rapporto causa-effetto non è stato completamente chiarito, il fatto che dopo il ritiro dell’eparina contaminata negli Stati Uniti non si siano più verificate reazioni avverse gravi sembra confermarne la responsabilità. Per quanto riguarda l’Europa solo in Germania sono stati segnalati casi di sospette reazioni avverse (di cui nessuno mortale) associate all’uso di eparina con presenza del contaminante, anche in questo caso di provenienza cinese. E’ stato accertato che in Italia alcuni produttori importano eparina in forma grezza dalla Cina. Per questo alle Aziende produttrici italiane sono state chieste verifiche al fine di controllare l’eventuale presenza del contaminante in tutti i lotti di provenienza cinese, mediante l’utilizzo delle tecniche analitiche messe a punto dall’FDA. A seguito di questi eventi, anche in Italia sono stati ritirati a scopo cautelativo alcuni lotti di medicinali a base di eparina sodica. Anche alcune eparine a basso peso molecolare sono risultate contaminate: nelle scorse settimane è stato ritirato un lotto di enoxaparina che conteneva il contaminante.
In pratica Il rafforzamento dei controlli, sia sulle materie prime che sul prodotto finito, porterà a un transitorio rallentamento nella fornitura di eparina. Inoltre, essendo stata rilevata la presenza di basse concentrazioni di contaminante in diversi lotti di enoxaparina (Clexane®), tali lotti non sono stati immessi in commercio, ed è possibile che nelle prossime settimane si venga a determinare una carenza di tale medicinale. Al fine di far fronte alla possibile situazione di carenza, l’AIFA raccomanda agli operatori sanitari:
L’AIFA invita inoltre i cittadini e gli operatori sanitari a comunicare tutte le reazioni avverse che dovessero essere riscontrate a seguito dell’uso di eparina utilizzando la Scheda unica di segnalazione disponibile nel sito dell’AIFA. Nel ricordare che l’eparina è un farmaco salvavita, l’AIFA raccomanda infine ai pazienti trattati con eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare di non interrompere la terapia e di rivolgersi al proprio medico per ogni informazione.
Per saperne di più Il comunicato stampa dell’AIFA.
2 Il possibile meccanismo d'azione del contaminante dell'eparina L'effetto avverso del contaminante condroitinsolfato ipersolfatato, rinvenuto in alcuni lotti di eparina, sarebbe legato all’attivazione di alcune vie metaboliche che portano a una ipotensione grave e a reazioni gravi di tipo allergico.
Per spiegare il nesso biologico tra uso di eparina contaminata e gli 81 casi di morte legati alla somministrazione di questo farmaco negli Stati Uniti, un gruppo di ricercatori ha analizzato 29 lotti di eparina ottenuti dalla FDA, l’ente regolatorio americano per i farmaci, 13 dei quali contaminati. L’analisi è stata condotta in cieco per cui i laboratoristi non erano a conoscenza del fatto se il lotto in questione fosse o meno contaminato. L’obiettivo era riconoscere i lotti incriminati, valutarne l’attività biologica in vitro su plasma umano e provarne l’effetto in vivo in un modello, il maiale, con molte affinità da questo punto di vista con l’uomo. Tutti i lotti identificati dai ricercatori come contaminati contenevano quantità più o meno cospicue di condroitinsolfato ipersolfatato, che cimentato con il plasma umano attivava il sistema della chinina-callicreina, con generazione di bradichinina, la cui potente azione vasodilatatrice è ben nota. Inoltre il contaminante induceva la generazione di 2 fattori della cascata del complemento, C3a e C5a che sono potenti anafilotossine. L’attivazione di queste due vie metaboliche si associava anche all’attivazione da contatto in fase fluida del fattore XII della coagulazione. Oltre ad aver dimostrato che il contaminante scatena una serie di reazioni a cascata che portano alla fine a una importante vasodilatazione, i ricercatori hanno voluto vedere che cosa accadeva se si somministravano i lotti contaminati in vena nel maiale, per chiarire se la vasodilatazione fosse tale da portare a una grave ipotensione. In effetti gli esperimenti condotti sul maiale hanno confermato la loro ipotesi.
In pratica L'identificazione del meccanismo d’azione del contaminante è importante per almeno due motivi. Anzitutto potrebbe portare a instaurare per tempo eventuali misure terapeutiche che contrastino gli eventi scatenati dal condroitinsolfato ipersolfatato in un paziente che abbia ricevuto un lotto di eparina contaminato; in secondo luogo permetterà di utilizzare un semplice test che valuta l’attività amidolitica della callicreina, da eseguire sui lotti di eparina durante la produzione industriale, per valutare la presenza o meno del contaminante e scartare quindi immediatamente i lotti contaminati.
Bibliografia Kishimoto T, Viswanathan K, et al. Contamined heparin associated with adverse clinical events and activation of the contact system. New Engl J Med 2008;DOI:10.1056/NEJMoa0803200. 3 Le segnalazioni sulle eparine giunte all’AIFA In Italia nel 2007 sono pervenute alla Rete nazionale di farmacovigilanza 105 segnalazioni di sospette reazioni avverse da eparine frazionate e non frazionate di cui 39 gravi, 62 non gravi, con 4 decessi (tabella 1). Relativamente ai 4 casi di decesso, 2 sono stati causati da emorragia cerebrale, 1 da trombocitopenia e 1 da emorragia gastrica: tutte reazioni avverse correlate all’effetto farmacologico dell’eparina. Dal gennaio 2008 a oggi sono pervenute complessivamente 21 nuove segnalazioni di reazioni avverse sospette (tabella 2): 12 gravi, 9 non gravi e nessun caso di decesso. Tutte le reazioni avverse sospette segnalate sono legate a eventi conosciuti e previsti nel Riassunto delle caratteristiche dei prodotti in questione. Nel periodo 2007-2008 la Rete nazionale di farmacovigilanza non ha invece registrato segnalazioni di shock anafilattico o ipotensione connesse all’utilizzo di eparine, mentre 18 sono le segnalazioni di reazioni cutanee, per la maggior parte non gravi, che possono comunque essere riconducibili a episodi di ipersensibilità al farmaco. Tabella 1 - Segnalazioni di sospette reazioni avverse giunte
Tabella 2 - Segnalazioni di sospette reazioni avverse giunte alla Rete nazionale
di farmacovigilanza dal 1 gennaio 2008 al 30 aprile 2008
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